Нейронные механизмы и воздействие на них. Часть 4

21 Мая 2012

Ионные каналы

Способность к проведению нервного импульса в аксонах обусловлена, с одной стороны, наличием в его мембранах специфических белковых комплексов, которые представляют собой ионные каналы, управляемые электрическими потенциалами, с другой стороны, наличием белковых структур, поддерживающих ионные градиенты в мембранах, – так называемых ионных насосов.

Насосы расходуют метаболическую энергию для перемещения ионов против концентрационных градиентов между вне- и внутриклеточной средой. Особенно важны различия в концентрациях ионов Na, К и Са. Наружная среда приблизительно в десять раз богаче ионами Na, чем внутренняя, а внутренняя среда в десятки раз богаче ионами К, чем наружная. Внеклеточные концентрации Са+ в сотни-тысячи раз выше внутриклеточных.

Ионы Na и К могут медленно проникать через поры в клеточной мембране по градиенту, поэтому ионные насосы непрерывно производят обмен вошедших в клетку ионов натрия на ионы калия из внешней среды, такое откачивание ионов натрия осуществляется внутренним мембранным белком – Na+, К+-АТФазой или Na-насосом. Существуют и другие типы ионных насосов, преимущественно называемых по типу ионов, которые они транспортируют, например Са-насосы, К-насосы и т.д.

Модель генерации нервного импульса, созданная А. Ходжкиным и А. Хаксли применительно к аксону, описывает проведение электрического сигнала путем изменения проницаемости для ионов натрия и калия. Эта модель, ставшая классической, принесла авторам известность и Нобелевскую премию в 1956 г. Основная идея модели генерации нервного импульса сводится к следующему: механизмы ионной проницаемости натрия и калия работают независимо друг от друга и описываются с помощью констант скоростей реакции, зависящих от единственной переменной – мембранного потенциала. С помощью экспериментальных подходов эта теоретическая модель была успешно подтверждена.

Поскольку концентрация ионов натрия и калия по ту и другую сторону мембраны различаются, внутренняя область аксона имеет значительный отрицательный потенциал по отношению к наружной среде. Когда нервный импульс возникает в основании аксона, трансмембранная разность потенциалов в этом месте локально понижается. Это ведет к тому, что непосредственно за этой зоной с измененным потенциалом вдоль аксона открываются ионные каналы для входа ионов Na. Процесс является самоусиливающимся: поток ионов натрия через мембрану приводит к открыванию все большего числа ионных каналов. Затем натриевые каналы закрываются, но вслед за этим открывается другая группа каналов – для ионов К, которые выходят наружу. Этот поток восстанавливает потенциал внутри аксона до потенциала покоя. Резкий скачок потенциала или электрический «спайк» называется потенциалом действия и является электрическим выражением нервного импульса.

Итак, возникновение быстрых импульсных сигналов связано с работой ионных каналов. Ионные каналы – это макромолекулярные комплексы, которые образуют сквозные гидрофильные поры в липидном матриксе и способны регулировать транспорт ионов через мембрану клетки. Другими словами, ионные каналы представляют собой ионселективный фильтр, способный избирательно регулировать проницаемость клетки для ионов. Так, работа одного ионного канала способна изменять ионные токи от 2 до 10 рА, что соответствует транспорту от 12 до 60x10 моновалентных катионов в секунду. Такая величина обменного процесса ионов в клетке превосходит во много раз известные до сих пор ферментные или транспортные механизмы и хорошо согласуется с теоретическими расчетами, сделанными для модельной поры.

Ионные каналы имеют два фундаментальных свойства: они способны избирательно пропускать ионы и имеют механизм контроля за скоростью перемещения ионов – воротные токи. Однако избирательность каналов для определенных ионов не является абсолютной, так как они могут в определенной степени пропускать и «чужие» ионы, сходные по заряду или размерам.

Механизм селективности ионных каналов определяется взаимодействием между ионами и специфическим структурным участком канала, его воротами. Воротные механизмы, регулирующие открывание и закрывание мембранных каналов, представлены двумя типами. Существуют каналы, которые открываются и закрываются в ответ на изменения потенциалов, т.е. управляются электрически. Второй тип воротного механизма связан с работой ионных каналов, открываемых в ответ на химический сигнал, т.е. управляемых химически.

Деполяризация, связанная с потенциалом действия, распространяется вдоль аксона как волна электрической активности. Главное преимущество электрического проведения импульса по аксону состоит в том, что возбуждение быстро распространяется на большие расстояния без какого-либо ослабления сигнала. Для возникновения серии нервных импульсов необходимо сложное взаимодействие разных ионных каналов, включая электроуправляемые и хемоуправляемые ионные каналы. Все нервные импульсы имеют практически одинаковую амплитуду; кодирование информации на этом уровне происходит за счет разной частоты, генерируемой в единицу времени. В общем, чем сильнее сигнал, тем выше частота разрядов.

Na-Каналы. Потенциал-зависимые Na-каналы – обязательный элемент внешней мембраны нейронов. В последние годы благодаря обнаружению специфических блокаторов электровозбудимых натриевых каналов удалось раскрыть молекулярную структуру каналов и, в частности, выделить составляющий их белок в индивидуальном виде.

Одним из хорошо исследованных блокаторов Na-каналов является тетродотокснн, который необратимо связывается с белком канала и позволяет его маркировать для последующей очистки. Наибольших успехов в исследовании функции и структурной организации натриевых каналов добились японские исследователи Р. Нума и др. Они показали, что этот мембранный белок представляет собой гликопротеид сМг = 250-300 кД, состоящий из нескольких субъединиц, которые образуют на внутренней поверхности гидрофильную трубчатую структуру, при денатурации в восстановительных условиях белок диссоциирует на два основных компонента, которые специфически связывают Н-тетродотоксин в присутствии фосфолипидов. Диаметр поры этого канала колеблется в пределах 0,4-0,6 нм. Через такую пору могут проходить ионы натрия, связанные с молекулами воды. Избирательность для ионов Na существует, но не является абсолютной.

ТТХ-связывающие белки выделены из различных объектов: головного мозга, клеток нейробластомы, нейронов моллюсков, аксонов кальмара и др. С помощью моно- и поликлональных антител «показано наличие общих антигенных детерминант у белков каналов, выделенных с помощью тетродотоксина. Иммунохимические данные наряду с результатами ограниченного протеолиза и химической модификации молекул свидетельствуют в пользу трансмембранной модели потенциал-независимого натриевого канала. Доступность некоторых участков белка для иммуноглобулинов в липидных мембранах или липосомах подтверждает гипотезу о значительных конформационных перестройках молекулы натриевого канала под действием электрического поля.

В настоящее время установлена полная первичная последовательность ТТХ-чувствительных белков и структура гена, кодирующего синтез в нервной клетке Na-каналов.

Процесс открывания Na-каналов под влиянием изменения потенциала мембраны – активация натриевых каналов – один из наиболее ярких примеров конформационных перестроек белков под влиянием электрического поля. Открывание каждого канала совершается по известному принципу – «все или ничего». Этот процесс может быть остановлен инактивацией, которая опять-таки связана с переходом белков канала в другое конформационое состояние. Полный цикл активации и инактивации охватывает десятки тысяч натриевых каналов.

К-Каналы. Потенциал-зависимые калиевые каналы так же, как и натриевые, распространены повсеместно в наружных мембранах нервных клеток и играют столь же важную роль в передаче скоростных сигналов. В отличие от ионов натрия, которые вызывают локальную деполяризацию мембраны и генерирование потенциала действия, калиевые каналы приводят к гиперполяризации нейрона и появлению тормозных потенциалов. Система быстрых калиевых каналов играет большую роль в стабилизации ритмической деятельности нейрона, которая является основным способом кодирования и передачи клеткой химических сигналов. Характерной чертой участия калиевых каналов в ритмической активности является резкое замедление нарастания деполяризации мембраны, вызванной предшествующим входом ионов Na.

Калиевые каналы являются более избирательными для ионов: они не пропускают практически ионы Na, проницаемость для ионов Rb, NH4+ сравнительно мала. Полагают, что селективный фильтр калиевого канала имеет размеры порядка 0,26-0,3 нм. Ионы большего размера не проходят через канал по стерическим причинам, ионы меньшего диаметра – в связи с тем, что они не могут успешно взаимодействовать с кислородосодержащими анионами, находящимися в боковых цепях гидрофильных аминокислот, которые выстилают внутреннюю белковую пору.

Калиевые каналы подразделяются на три подтипа в зависимости от скорости проведения: быстрые, средние и медленные. Первые два подтипа каналов являются зависимыми от ионов Са и блокируются токсином скорпиона, в то время как третий вид калиевого канала блокируется одним из токсинов ада кобры и пчелы – апамином.

Структура К-каналов в принципе сходна со структурой Na-каналов. На основании данных радиационной инактивации замороженных мембран были определены молекулярные массы для целого олигомерного комплекса – от 165 до 400 кД в зависимости от типа клетки. Обнаружено, что у разных организмов сочетание полипептидных компонентов, составляющих макромолекулу ионофора, существенно различается. В отличие от белков других каналов белки калиевых каналов практически не гликозилированы.

Недавно были проведены работы по выделению генов, кодирующих синтез калиевых канальных полипептидов. Специфическая мРНК, выделенная из мозга крыс, была инъецирована в ооциты лягушки. Показано, что в этом случае регистрируются «новые» калиевые каналы. Найдена высокая степень гомологичности между нуклеотидными последовательностями, кодирующими синтез калиевых каналов в разных клетках. Особенно это касалось гидрофобных доменов, которые оказались наиболее консервативными в эволюции.

Са-Каналы. Транспорт Са+ через кальциевые каналы жизненно важен для разнообразных клеточных функций, особенно в нервной ткани. Электровозбудимые кальциевые каналы изучены преимущественно на нейронах моллюсков. Сейчас становится очевидным, что у высших позвоночных они мало отличаются по физико-химическим характеристикам.

Специфичность кальциевых каналов не очень высока, они способны пропускать из наружной среды Na+ и ионы других щелочных металлов, если концентрация Са+ в наружной среде находится ниже микромолекулярного уровня. Кальциевые каналы пропускают также катионы других двухвалентных металлов, например Mg+ и Мn+. Однако эти катионы легко связываются внешней химической группировкой канала и становятся при определенных концентрациях эффективными блокаторами кальциевого канала. Полагают, что эта группировка является карбоксильной группой, находящейся в устье канала.

Общая схема молекулярной организации кальциевых каналов сходна с описанной выше для Na-каналов. Однако главная а-субъединица окружена большим числом субъединиц, служащих модуляторами активности канала. Пока не ясно, какие химические группировки ответственны за трансмембранный перенос кальция, понятно только, что он - существенно зависит от внутриклеточной концентрации Са+ и функционирования системы циклических нуклеотидов.

Несмотря на то, что численность кальциевых каналов значительно меньше, чем натриевых и калиевых ион-транспортных систем, при определенных условиях они могут самостоятельно вызывать деполяризацию нейрона. Однако сейчас очевидно, что главная функция кальциевых каналов состоит в сопряжении электровозбудимости с внутриклеточными процессами. Эта функция кальциевых каналов особенно важна для включения механизма выхода нейромедиатора из нервного окончания.

Системы активного транспорта ионов. Na+/K+ и Na+/Ca+ - насосы. Электрическое возбуждение в нервной ткани существенно зависит от механизмов пассивного и активного мембранного транспорта, контролирующего концентрации ионов и молекул внутри клеток и нередко в межклеточном пространстве. Аксоны обладают большим резервом К-ионов и дефицитом Na+-ионов. Миграции ионов, обеспечивающие прохождение импульсов и создающие изменения потенциала мембраны, быстро компенсируются этими резервами. «Выносливость» аксона очень велика – утомление наступает лишь после прохождения огромного числа импульсов, тем не менее перемещения ионов при прохождении импульса должны быть компенсированы в стадии покоя. Кроме того, мембрана в стадии покоя не является абсолютным барьером для перемещений ионов и постепенного уменьшения потенциала.

Ряд внутриклеточных процессов требует постоянной регуляции за счет активных ионных потоков через мембрану. Наконец, особенно велики нарушения градиентов ионных концентраций при функционировании синапсов. Для компенсации всех этих нарушений градиентов служат ионные насосы.

Основной транспортной системой в нейронах, как и в большинстве других эукариотических клеток, является насос, который вытесняет Na+ и постоянно накапливает К+. Этот процесс требует присутствия АТФ и специфически ингибируется кардиоактивными гликозидами типа оуабаина.

Na+, К+-активируемая аденозинтрифосфотяза, или АТФ-фосфогидролаза К.Ф.3.6Л плазматических мембран нервных клеток осуществляет трансмембранный перенос одновалентных катионов против градиентов их электрохимических потенциалов, используя энергию гидролиза АТФ. Работая с максимальной скоростью, этот ферментативный комплекс способен транспортировать через мембрану около 200 ионов Na и 130 ионов К в 1с. Однако фактическая скорость работы фермента определяется потребностями клетки. У большинства нейронов на поверхностной мембране расположено до 200 натриевых насосов на квадратный микрон, причем в некоторых участках этой поверхности их плотность в 10 раз выше.

Молекула фермента состоит из каталитической а-субъединицы и $-гликопротеида, функциональная роль которого до сих пор неизвестна. Молекулярная масса комплекса белковых субъединиц Na+, К+-АТФазы составляет около 275 000, и размеры фермента колеблются в пределах 6-8 нм. Кроме полипептвдов Na+, К+-АТФаза содержит 3 углеводные цепи, которые присоединены к р-субъединице гликозидными связями. Одновременное использование методов генной инженерии и химии белка привело к установлению первичной структуры Na+, К+-АТФазы. С помощью моноклональных антител установлено внутри- и внеклеточное расположение некоторых участков а- и р-субъединиц. Предложена модель полипептидной цепи фермента, согласно которой сс-субъединица 7 раз пересекает бислойную мембрану и локализована главным образом в цитоплазме. свидетельствует в пользу того, что существуют общие функциональные и структурные взаимодействия между Na+, К+-АТФазой и ионными каналами для транспорта К+.

Сходным с Na+, К+-АТФазой является другой ионный насос – Ка+/Са+-АТФаза. Она производит обмен каждого иона Са+ на 3 иона Na+. Значение этой системы особенно велико в нервных окончаниях, где система медиаторов связана с вхождением Са+ в терминаль и необходимостью компенсировать далее эти смещения градиента. Кроме того, ряд событий в постсинаптической зоне тоже сопряжен с временным вхождением Са+.

Рецепторы

Нейрон способен иметь до нескольких десятков тысяч межклеточных контактов, большинство из которых обеспечивается определенными морфологическими структурами – синапсами. Клеточную поверхность нейронов можно рассматривать как приемник разнообразнейших сигналов.

Чем выше степень эволюционной организации нервной системы, тем разнообразнее природа химических синапсов. Особенно это касается головного мозга высших млекопитающих, включая человека. Очевидно, химические синапсы оказались эволюционно более выгодными для передачи дискретных сигналов по сравнению с другими типами межклеточных контактов, поскольку на их основе возможна не только передача сигнала, ко и его разнообразная модуляция, в том числе гуморальными факторами. Основой восприятия нейроном химического сигнала в синапсе, а также ряда модулирующих влияний являются рецепторы.

Рецептор – это в общем случае любая молекула, на которую направлено действие того или иного химического агента. В частном случае, который чаще всего и подразумевается, рецептор – это большая молекула, часть клетки, которая воспринимает действие химического агента и передаёт полученный сигнал далее куда надо.

Агонист – это химический агент, который воспроизводит действие природного лиганда, т.е. вещества, которое в естественных условиях «садится» на рецептор, чем запускает цепочку нужных организму событий.

Антагонист – это химический агент, который «садится» на рецептор и блокирует действие агониста. Т.е. рецептор переходит в состояние «занято» и не может передавать сигналы от агониста далее в нужном направлении.

На самом деле не все так просто, есть антагонисты, которые являются еще и парциальными (частичными) агонистами. Также имеются еще всякие аллостерические модификаторы.

Рецепторы представляют собой надмолекулярные образования, состоящие из белков, а также гликолипидных компонентов. Они способны под действием медиатора либо непосредственно изменять потоки ионов через мембрану, либо индуцировать образование вторичных мессенджеров, которые, в свою очередь, меняют ряд свойств нейрона.

Следует отметить, что нейрорецепторы расположены как на мембранах нейронов, так и на мембранах глиальных клеток. Однако у последних они имеются в ограниченном наборе и числе. Рецепторные системы, расположенные на глиальных элементах, отличаются от нейрональных весьма важным моментом – они не способны продуцировать ответные реакции клеток в виде оперативных единиц информации. Иными словами, они не генерируют потенциалов действия. Как правило, глиальные клетки реализуют свое действие через внутриклеточные и межклеточные трофические регуляторные реакции, участвуя в метаболизме нейронглия.

Несмотря на огромное разнообразие клеточных рецепторов на мембране нейрона, их можно подразделять на два основных класса, которые различаются по механизмам действия и скорости проведения сигналов. Существуют быстродействующие ионотропные и медленнодействующие метаботропные рецепторы скорость действия первых составляет миллисекунды, в то время как у последних они находятся в секундно-минутном диапазоне. Время действия нейрорецепторов определяется структурной организацией рецепторных компонентов.

Быстродействующие рецепторы содержат в своей структуре ионный канал, открывающийся при контакте с нейромедиатором. Медленнодействующие рецепторы представляют собой комплекс из нескольких белков, которые при воздействии нейромедиатора последовательно меняют конформацию и в конечном счете активируют синтез или выход вторичного, уже внутриклеточного, медиатора. Эти два класса рецепторов обозначают нередко как рецепторы I и II класса. Для правильного восприятия терминологии целесообразно также указать, что рецепторы класса II содержат в числе белков, передающих сигнал, так называемые G-белки. Их нередко упоминают, обозначая рецепторы этого класса.

26
Ионотропные рецепторы (слева) имеют канал, через который проходят ионы (такие как Na+ и K+). Канал состоит из 5 субъединиц, выстроенных в круг. Метаботропные рецепторы (справа) не имеют канал, но они связаны с G-белком внутри клетки, что позволяет передавать сигналы.

Большинство известных в настоящее время нейромедиаторов участвуют в передаче сигнала и через ионотропные, и через метаботропные рецепторы.

Кроме охарактеризованных выше двух классов рецепторов существуют еще три особые группы рецепторов, которые хотя и присутствуют в нервной системе, но пока представляются не связанными прямо со специфическими функциями последней. К ним относятся рецепторы, переносяшие свои лиганды через мембрану, рецепторы, обладающие собственной тирозинкиназной активностью и, наконец, своеобразная группа, которая при взаимодействии с лигандом претерпевает частичное протеолитическое расщепление. В настоящем руководстве мы не рассматриваем эти группы рецепторов.

К первому классу рецепторов принадлежат никотиновые рецепторы ацетилхолина, рецепторы ГАМКА, глицина, а также часть рецепторов глутамата и аспарагиновой кислоты. Рецепторы катехоламинов, серотонина, ГАМКВ и ряда пептидных соединений, а также мускариновые рецепторы ацетилхолина и некоторые из рецепторов глутамата относят ко второму классу. Последние типы рецепторов через систему вторичных посредников вызывают изменения в активности протеинкиназ, способных фосфорилировать мембранные белки, включая ионные каналы.

Следует отметить, что в последние годы обнаружена группа нейрорецепторов, связь которых с ионными каналами осуществляется через G-белки, не сопряженные с перечисленными выше вторичными мессенджерами. Хотя в такую систему рецепции и не включены протеинкиназы, тем не менее участие G-белка в трансформации сигнала значительно увеличивает время действия по сравнению с нейрорецепторами класса 1.

Фундаментальным свойством всех нейрорецепторов является их лабильность и высокая скорость синтеза самого рецептора. Это свойство рецепторов конрастирует с более жесткой запрограммированностью синтеза белковых компонентов мембран, которая обычно наблюдается у других типов тканей. В нейронах развиты механизмы непрерывного синтеза рецепторов и их быстрой утилизации либо путем интернализации, либо с помощью пиноцитоза. Высокая скорость обновления нейрорецепторов обусловлена, по-видимому, необходимостью изменения информационной емкости и пропускной способности нейрона. В этом случае генетический аппарат клетки способен, интегрируя всю приходящую информацию, «принять решение» путем перестройки синтеза белковых компонентов мембран. В этом скрыта одна из причин уникального свойства нейронов и нервной ткани в целом – пластичности.

Таким образом, основная роль нейрорецепторов сводится к созданию специфических информационных входов, организующих единый функциональный ансамбль нейронов. Именно совокупность рецепторов определяет лицо клетки и ее реакции на поступление разнообразных химических сигналов.

Молекулярные механизмы, лежащие в основе модуляции эффективности синаптической передачи, в которых важную роль играют рецепторные процессы, имеют альтернативу. С одной стороны, это изменение чувствительности к рецептору, с другой – увеличение или снижение количества активных рецепторов на мембране. Заслуживают внимания и гипотезы, касающиеся посттрансляционной модификации нейрорецепторов, которая позволяет изменить количественные параметры их функционирования.

Внимание к проблемам нейрорецептии со стороны биохимиков, фармакологов и физиологов обусловлено еще и тем, что причиной многих дисфункций нервной системы является нарушение целостности мембранных компонентов как нейронов, так и глиальных клеток. Отметим, что существующие успехи в лечении некоторых нервно-психических заболеваний связаны в большей мере с прогрессом в исследовании именно молекулярных свойств ряда рецепторов. Оказалось, что многие нейрорецепторы выполняют роль избирательных мишеней действия известных лекарственных препаратов. Исследования в этой области нейробиологии служат сейчас постоянным источником для целенаправленного поиска и создания новых классов фармакологических средств, обладающих улучшенными терапевтическими свойствами.

Общие характеристики структуры и функции ионотропных рецепторов

Основой всех ионотропных рецепторов является крупный белок, состоящий из пяти, реже четырех, белковых субъединиц. Молекулярные массы субъединиц варьируют обычно в пределах от 40 до 70 кД. Первичная структура белков различных ионотропных рецепторов обнаруживает высокую степень гомологии – от 20 до 60%, что указывает на общность эволюционного происхождения. Субъединицы рецептора пронизывают толщу клеточной мембраны, образуя ионный канал. Участки полипептидных полей субъединиц, выстоявшие над поверхностью клетки, служат для узнавания и взаимодействия с медиатором. Участки субъединиц, проходящие через толщу фосфолипидной мембраны и образующие собственно канал, характеризуются богатством гидрофобных неполярных аминокислотных остатков, обладающих высоким сродством к липидному окружению рецептора. Участки субъединиц, расположенные на внутренней поверхности мембраны, служат, во-первых, для взаимодействия с клеточными скелетными белками, ограничивающими их подвижность, и, во-вторых, являются мишенью для факторов, регулирующих активность рецептора в зависимости от ряда внутриклеточных процессов. Лучшим примером ионотропного рецептора служит рецептор ацетилхолина. Выстоящие над мембраной участки ионотропных рецепторов связаны нередко с углеводными компонентами.

Ионотропные рецепторы, например рецепторы гамма-аминомасляной кислоты типа А, способны образовать большое количество подтипов за счет различного сочетания субъединиц. Существует более двух десятков подтипов ГАМКд-рецепторов. В состоянии покоя каналы ионотропных рецепторов закрыты. При взаимодействии с медиатором происходит конформапионная перестройка субъединиц рецепторов и каналы открываются на несколько миллисекунду.

После активации рецепторные макромолекулы теряют на некоторое время чувствительность к медиатору. Наступает временная десенситизация.

Природа ионов, которые способен пропускать рецептор, определяется диаметром канала и характеристиками боковых радикалов аминокислотных остатков стенки канала.

В качестве примера рассмотрим никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Но для начала – немного обо всех ацетилхолиновых рецепторах.

Их название говорит нам о том, сигналы какого природного лиганда-агониста они получают: ацетилхолина. Никотиновые рецепторы (nAChR) – это подвид ацетилхолиновых рецепторов, которые имеют сродство не только с ацетилхолином, но и с никотином. Второй подвид ацетилхолиновых рецепторов имеет сродство с мускарином – одним из токсинов мухомора, соответственно они называются мускариновыми рецепторами (mAChR).

Никотиновые и мускариновые рецепторы существенно отличаются по тому, каким образом они проводят полученный от агониста (всё того же ацетилхолина) сигнал. Никотиновые рецепторы при присоединении ацетилхолина открывают в себе канал, по которому внутрь клетки устремляются ионы. Мускариновые рецепторы хитрым образом порождают в клетке вещество (или группу веществ) так называемый вторичный посредник, который дальше действует самостоятельно.

27
Рис. Никотиновый рецептор

Никотиновые рецепторы делятся на те, которые передают сигнал от нерва к мышце, и те, которые передают сигналы от одного нейрона к другому.

Никотиновый рецептор – это белок, который имеет четвертичную структуру, как и гемоглобин. Это означает, что он состоит из нескольких субъединиц, т.е. частей (в данном конкретном случае – пяти), которые природа использует как конструктор для сборки нужных ей конструкций. Субъединицы бывают нескольких типов, которые, как принято в фармакологии, физиологии и биохимии, обозначаются буквами греческого алфавита. Рецептор может состоять из пяти разных субъединиц, а может – из пяти одинаковых. Так или иначе, он в обязательном порядке должен включать альфа-субъединицу, так как именно она отвечает за связывание рецептора с природным агонистом, т.е. ацетилхолином.

Существует многообразие никотиновых рецепторов в ЦНС. Все это имеет важное значение для фармакологов и медицинских химиков, которые занимаются разработкой лекарственных средств. Изучая различные лиганды, пытаются понять связь между их сродством к рецептору и строением, чтобы определить фармакофор, на основе которого создавать новые лекарства. Фармакофор – это некий химико-геометрический образ, которые характеризует вещество с точки зрения его связывания с рецептором.

Общая характеристика метаботропных медленных рецепторов

Поиск возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров выявил наличие большого числа других химических веществ, выделяющихся нейронами. Многие из них влияют на нейрональные процессы путем взаимодействия с разнообразными белками в мембранах нейронов, называемых метаботропными рецепторами. Эти рецепторы не содержат ионных каналов, не локализованы в области синапсов, и, что наиболее важно, не ведут к генерации потенциала действия. Считается, что эти рецепторы настраивают и модулируют большое количество химических процессов, происходящих в нейронах, и поэтому их действие называется нейромодуляцией.

Метаботропные рецепторы представляют собой сложную систему, состоящую, по крайней мере, из трех белков: 1) собственно рецепторного белка, связывающегося с нейромедиатором; 2) так называемого G-белка, модифицирующего и передающего сигнал с рецепторного белка и 3) белка-эффектора, который является ферментом, катализирующим образование внутриклеточного низкомолекулярного регулятора, так называемого вторичного мессенджера.

Собственно рецепторный белок – R-белок – представляет собой крупный полипептид, состоящий из 400-2 ООО аминокислотных остатков, N-конец пептида выстоит над поверхностью клетки, С-конец направлен внутрь клетки. Пептидная цепь семь раз пересекает клеточную мембрану, образуя соответственно по три петли над и под поверхностью мембраны. N-концевая последовательность нередко гликозилирована. Те части пептида, которые пронизывают фосфолипидную мембрану, состоят в значительной мере из неполярных аминокислот и как бы плавают в липидном слое. Медиатор, вступая во взаимодействие с внешними участками полипептида, меняет их конформацию и, в свою очередь, меняет положение плавающих внутри мембраны участков пептида. В конечном счете это ведет и к изменению конформации участков пептида, находящихся под мембраной. В этой конформации они приобретают способность контактировать со следующим белком комплекса – G-белком. Заметим, что активированный медиатором R-белок способен контактировать последовательно с многими десятками и сотнями молекул G-белка, переведя их, в свою очередь, в активное состояние. Иначе говоря, уже на этой стадии происходит усиление, амплификация сигнала.

Метаботропные рецепторы обычно входят в состав сложных структур, связывающих наружную поверхность мембраны клетки с ферментами внутри клетки, влияющими на клеточный метаболизм. Когда нейротрансмиттер распознается и связывается с метаботропным рецептором, происходит совместная активация G-белков и других мембраносвязанных ферментов. Связывание трансмиттера с метаботропным распознающим сайтом можно сравнить с ключом зажигания. Оно не открывает дверь для ионов в мембране, как делают ионотропные рецепторы, но вместо этого запускают действие внутриклеточных вторичных посредников, вызывающих последовательность биохимических реакций. Затем метаболический двигатель нейрона «наращивает число оборотов» и начинает активно действовать. Эффекты нейромодуляции включают изменения ионных каналов, рецепторов, транспортеров, и даже экспрессии генов. Эти изменения начинаются медленнее и длятся дольше, чем таковые для возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров, и их эффекты распространяются за пределы синапса. Даже не вызывая потенциалы действия, они оказывают сильное влияние на передачу импульсов в нейронных сетях.

Идентификация посредников. К большому числу трансмиттеров, действующих на G-белок-связанные рецепторы, относятся ацетилхолин, дофамин, норадреналин. Нейроны, которые выделяют эти трансмиттеры, не только оказывают разнообразные эффекты на клетки, но и обладают особой анатомической организацией, поскольку их очень мало, но их аксоны имеют обширные проекции в мозге. В человеческом мозге всего 1600 норадренергических нейронов, но они посылают аксоны во все части головного и спинного мозга. Эти нейромодулирующие трансмиттеры не передают конкретную чувствительную информацию, однако они настраивают различные нейронные центры для улучшения их работы.

Норадреналин выделяется в ответ на различные виды новых стимулов, стресса и помогает организовать сложный ответ организма на эти сигналы. Многие нейронные сети должны «знать», что организм находится в состоянии стресса. Дофамин за счет влияния на мозговые центры, связанные с положительными эмоциями, делает определенные ситуации поощрением для животного. Ацетилхолин действует как на ионотропные, так и на метаботропные рецепторы. Это первый открытый нейротрансмиттер, который при помощи ионных механизмов обеспечивает передачу возбуждения в нервно-мышечном соединении. Он также работает и в качестве нейромодулятора. Например, когда Вы хотите сфокусировать свое внимание на чем-либо, ацетилхолин настраивает нейроны для восприятия только соответствующей информации.

Нейротрансмиттеры

Нейротрансмиттеры (НТ) – это химические передатчики сигналов между нейронами и от нейронов на эффекторные (исполнительные) клетки. Именно НТ создают возможность объединения отдельных нейронов в целостный головной мозг и позволяют ему успешно выполнять все его многообразные и жизненно необходимые функции.

Нейротрансмиттеры делят на нейромедиаторы – прямые передатчики нервного импульса, дающие пусковые эффекты (изменение активности нейрона, сокращение мышцы, секрецию железы), и нейромодуляторы – вещества, модифицирующие эффект нейромедиаторов. Соотношение концентраций и активности нейромедиаторов определяет функциональное состояние большинства постсинаптических клеток. Нейромодуляторы обычно действуют более локально – в определённых зонах мозга.

Нейромедиаторы – биологически активные химические вещества, посредством которых осуществляется передача электрического импульса с нервной клетки через синаптическое пространство. Нейромедиаторы характеризуются способностью вступать в реакцию со специфическими белковыми рецепторами клеточной мембраны, инициируя цепь биохимических реакций, вызывающих изменение трансмембранного тока ионов, что приводит к деполяризации мембраны и возникновению потенциала действия. В одном синапсе могут сосуществовать несколько групп медиаторов («коктейль» веществ).

Традиционно нейромедиаторы относят к 3 группам: аминокислоты, пептиды, моноамины (в том числе катехоламины).

Нейромодуляторы относятся к общему классу нейротрансмиттеров. Нейромодулятор можно представить как нейротрансмиттер, который не поглощается пресинаптическим нейроном или не разбивается при метоболизме. Эти нейромедиаторы проводят большую часть времени в цереброспинальной (спинномозговая) жидкости, влияя (или модулируя) уровень общей активности мозга. Нейромодуляция – это процесс, при котором некоторые классы нейротрансмиттеров в нервной системе регулируют различные популяции нейронов (один нейрон использует различные нейротрансмиттеры, чтобы связаться с несколькими нейронами). В противоположность прямой синаптической трансмиссии, при которой пресинаптический нейрон прямо влияет на постсинаптического партнера (один нейрон достигает одного другого нейрона), влияние нейромодуляторов, составляющих небольшую группу нейронов, распространяется на большие территории нервной системы, оказывая влияние на множество других нейронов. Примерами таких нейромедиаторов служат допамин, серотонин, гистамин, ацетилхолин и другие.

Нейромедиаторые системы мозга

Нейромедиаторы являются, как и гормоны, первичными мессенджерами, но их высвобождение и механизм действия в химических синапсах сильно отличается от такового гормонов. В пресинаптической клетке везикулы, содержащие нейромедиатор, высвобождают его локально в очень маленький объем синаптической щели. Высвобожденный нейромедиатор затем проникает через щель и связывается с рецепторами на постсинаптической мембране. Диффузия является медленным процессом, но пересечение такой короткой дистанции, которая разделяет пре- и постсинаптические мембраны (0,1 мкм или меньше) происходит достаточно быстро и позволяет осуществлять быструю передачу сигнала между нейронами или между нейроном и мышцей.

В качестве медиаторов синаптической передачи сегодня известно большое количество химических веществ, список которых до сих пор не закончен. Нейромедиаторы разделяются на несколько групп: ацетилхолин, серотонин, катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин), аминокислоты, нейропептиды, пурин эргические производные.

Таблица. Нейрохимическая классификация нейромедиаторов и их локализация в нервной системе


Нейромедиаторные системы

Нейромедиаторы

Преимущественная локализация

Холинергическая

Ацетилхолин

Нервно-мышечные соединения, ганглии вегетативной нервной системы, парасимпатические постганглионарные нейроны, спинной мозг, базальные ганглии, ядро Мейнерта, область перегородки, гиппо-камп, кора головного мозга

Моноаминовая (катехоламиновая)

Дофамин

Нигростриатная (экстрапирамидная), мезолимбическая (хвостатое ядро, скорлупа) и мезокобетатикальная области (височная доля)

Норадреналин

Голубоватое место, мост, диэнцефальная область, средний мозг, гипоталамус, кора, мозжечок, спинной мозг, симпатические постганглионарные нейроны

Адреналин

Крыша мозга, красное ядро, продолговатый мозг

Серотонин

Средний мозг, ядро шва, стволовые структуры, передний мозг, спинной мозг

Гистаминовая

Гистамин

Гипоталамус и другие области головного мозга

Нейропептиды

Энкефалины

Спинной мозг, гипоталамус, средний мозг

Эндорфины

Спинной мозг, гипоталамус, средний мозг и др.

Субстанция Р

Спинной мозг, гипоталамус и др.

Соматостатин, АКТГ, холецистокинин, вазоактивный интестинальный полипептид, нейротензин, ангиотензин II и др.

Гипоталамус и др.

Аминокислоты

ГАМК

Большинство нейронов различной локализации

Глицин

Спинной мозг, ствол мозга и др.

Глутаминовая кислота (глутамат)

Широкая представленность в ЦНС

Аспарагиновая кислота

Гиппокамп, дорсальный корневой ганглий

Все нейромедиаторы, кроме аминокислот, синтезируются из циркулирующих в крови предшественников. Распределение нейронов, использующих различные медиаторы, в нервной системе неравномерно. Нарушение выработки некоторых медиаторов в отдельных структурах мозга связывают с патогенезом ряда нервно-психических заболеваний. Так, содержание дофамина снижено при паркинсонизме и повышено при шизофрении, снижение уровня норадреналина и серотонина типично для депрессивных состояний, а их повышение – для маниакальных.

Одним из наиболее распространенных медиаторов является ацетилхолин, который является основным нейромедиатором, передающим информацию в головном мозге и в периферических окончаниях нервных волокон. Нейроны головного мозга, возбуждаемые через ацетилхолиновые рецепторы, играют большую роль в проявлении некоторых психических функций. Установлено, что гибель таких нейронов приводит к старческому слабоумию (болезнь Альцгеймера).

Дофаминергические нейроны у млекопитающих находятся преимущественно в среднем мозге, а также в гипоталамической области. Дофаминовые цепи мозга млекопитающих хорошо изучены. Известны три главные цепи, все они состоят из однонейронной цепочки. Тела нейронов находятся в мозговом стволе и отсылают аксоны в другие области головного мозга. Одна цепь очень проста. Тело нейрона находится в области гипоталамуса и отсылает короткий аксон в гипофиз. Этот путь входит в состав гипоталамо-гипофизарной системы и контролирует систему эндокринных желез. Вторая дофаминовая система также хорошо изучена. Это черная субстанция, многие клетки которой содержат дофамин. Аксоны этих нейронов проецируются в полосатые тела. Эта система содержит примерно 3/4 дофамина головного мозга. Она имеет решающее значение в регулировании тонических движений. Дефицит дофамина в этой системе приводит к болезни Паркинсона. Известно, что при этом заболевании происходит гибель нейронов черной субстанции. Введение L-DOPA (предшественника дофамина) облегчает у больных некоторые симптомы заболевания. Третья дофаминергическая система участвует в проявлении шизофрении и некоторых других психических заболеваний. Функции этой системы пока изучены недостаточно, хотя сами пути хорошо известны. Тела нейронов лежат в среднем мозге рядом с черной субстанцией. Они проецируют аксоны в вышележащие структуры мозга, кору и лимбическую систему. Согласно дофаминовой гипотезе шизофрении, третья дофаминергическая система при этом заболевании сверхактивна. Эти представления возникли после открытия веществ, снимающих некоторые симптомы заболевания. Например, хлорпромазин и галоперидол имеют разную химическую природу, но они одинаково подавляют активность дофаминергической системы мозга и проявление некоторых симптомов шизофрении. У больных шизофренией, в течение года получавших эти препараты, появляются двигательные нарушения, названные tardive dyskinesia (повторяющиеся причудливые движения лицевой мускулатуры, включая мускулатуру рта, которые больной не может контролировать).

Серотонинергические нейроны широко распространены в центральной нервной системе, они иннервируют обширные области мозга, включающие кору больших полушарий, гиппокамп, бледный шар, миндалину, область гипоталамуса. Интерес к серотонину был привлечен в связи с проблемой сна. При разрушении ядер шва животные страдали бессонницей. Сходный эффект оказывали вещества, истощающие хранилище серотонина в мозге. Самая высокая концентрация серотонина обнаружена в эпифизе (pineal gland). Серотонин в эпифизе превращается в мелатонин, который участвует в пигментации кожи, а также влияет у многих животных на активность женских гонад. Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли мелатонина в процессах, замедляющих старение организма. Обнаружена также способность мелатонина к функционированию в качестве нейромедиатора. Содержание как серотонина, так и мелатонина в эпифизе контролируется циклом свет – темнота через нервную симпатическую систему. Кроме того, серотонин называют нейромедиатором настроения. Считается, что снижение уровня этого соединения играет определенную роль при развитии депрессии.

Другую группу медиаторов ЦНС составляют аминокислоты, такие как: глутаминовая кислота, глутамин, аспарагиновая кислота, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и др. Глутамат в нервной ткани образуется преимущественно из глюкозы. У млекопитающих больше всего глутамата содержится в конечном мозге и мозжечке, где его концентрация примерно в 2 раза выше, чем в стволе мозга и спинном мозге. В спинном мозге глутамат распределен неравномерно: в задних рогах он находится в большей концентрации, чем в передних. Глутамат является одним из самых распространенных медиаторов в ЦНС. Из тормозных медиаторов ГАМК является самой распространенной в ЦНС, другим известным тормозным медиатором является глицин. Глицинергические нейроны находятся главным образом в спинном и продолговатом мозге.

Большую группу нейромедиаторов составляют нейропептиды. Опиоидные пептиды (энкефалины, эндорфины и др.) являются наиболее важными представителями этой группы, они принимают участие в механизмах регуляции работы других нейромедиаторов, а также опосредуют процессы развития различных заболеваний, обусловленных возникновением зависимости (алкоголизм, наркомания и др.).

В большинстве случаев роль медиаторов в передаче нервного сигнала заключается в их способности связываться с рецепторами постсинаптической мембраны, что приводит к открыванию ионного канала или к активированию внутриклеточных реакций. Появление иммунохимических методов позволило показать, что в одном синапсе могут сосуществовать несколько групп медиаторов, а не один, как это предполагали раньше. Например, в одном синаптическом окончании одновременно могут находиться синаптические пузырьки, содержащие ацетилхолин и норадреналин, которые довольно легко идентифицируются на электронных фотографиях. Кроме классических медиаторов, в синаптическом окончании могут находиться один или несколько нейропептидов. Количество веществ, содержащихся в синапсе, может доходить до 5 – 6. Более того, медиаторная специфичность синапса может меняться в онтогенезе. Например, нейроны симпатических ганглиев, иннервирующие потовые железы у млекопитающих, исходно норадренергичны, но у взрослых животных становятся холинергичными.

Ацетилхолин (лат. Acetylcholinum) – нейромедиатор, осуществляющий нервно-мышечную передачу, а также основной нейромедиатор в парасимпатической нервной системе.

Периферическое мускариноподобное действие ацетилхолина проявляется в замедлении сердечных сокращений, расширении периферических кровеносных сосудов и понижении артериального давления, усилении перистальтики желудка и кишечника, сокращении мускулатуры бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря, усилении секреции пищеварительных, бронхиальных, потовых и слёзных желез, миоз. Миотический эффект связан с усилением сокращения круговой мышцы радужной оболочки, которая иннервируется постганглионарными холинергическими волокнами глазодвигательного нерва. Одновременно в результате сокращения ресничной мышцы и расслабления цинновой связки ресничного пояска наступает спазм аккомодации.

Сужение зрачка, обусловленное действием ацетилхолина, сопровождается обычно понижением внутриглазного давления. Этот эффект частично объясняется тем, что при сужении зрачка и уплощении радужной оболочки расширяется шлеммов канал (венозный синус склеры) и фонтановы пространства (пространства радужно-роговичного угла), что обеспечивает лучший отток жидкости из внутренних сред глаза. Не исключено, что в понижении внутриглазного давления принимают участие и другие механизмы. В связи со способностью снижать внутриглазное давление вещества, действующие подобно ацетилхолину (холиномиметики, антихолинэстеразные препараты), имеют широкое применение для лечения глаукомы. Следует учитывать, что при введении этих препаратов в конъюктивальный мешок они всасываются в кровь и, оказывая резорбтивное действие, могут вызвать характерные для этих препаратов побочные явления. Следует также иметь в виду, что длительное (в течение ряда лет) применение миотических веществ может иногда привести к развитию стойкого (необратимого) миоза, образованию задних петехий и другим осложнениям, а длительное применение в качестве миотиков антихолинэстеразных препаратов может способствовать развитию катаракты.

Ацетилхолину принадлежит также важная роль как медиатору ЦНС. Он участвует в передаче импульсов в разных отделах мозга, при этом малые концентрации облегчают, а большие – тормозят синаптическую передачу. Изменения в обмене ацетилхолина могут привести к нарушению функций мозга. Недостаток его во многом определяет клиническую картину такого опасного нейродегенеративного заболевания, как болезнь Альцгеймера[источник не указан 433 дня]. Некоторые центральнодействующие антагонисты ацетилхолина (см. Амизил) являются психотропными препаратами (см. также Атропин). Передозировка антагонистов ацетилхолина может вызвать нарушения высшей нервной деятельности (оказывать галлюциногенный эффект и др.).

Адреналин (эпинефрин) – гормон мозгового вещества надпочечников, синтезируется, в основном, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников из дофамина и норадреналина. Поступая в кровоток, он действует на клетки отдаленных органов. Уровень адреналина в крови характеризует гуморальную часть симпатической нервной системы. Секреция адреналина и выброс его в кровь усиливаются в тех случаях, когда необходима срочная адаптивная перестройка обмена веществ (например, при стрессе, гипогликемических состояниях и др.). Адреналин проявляет в основном так называемые метаболические эффекты – он повышает потребление тканями кислорода, концентрацию глюкозы в крови, увеличивает скорость и объем кровотока в печени. Увеличение выведения адреналина с мочой обнаруживается при хромаффиноме, симпатобластоме, гипертонической болезни I стадии, гипертонических кризах, почечной гипертензии, гипертензивной форме вегетососудистой дистонии, черепно-мозговой и других видах травмы, маниакальной стадии маниакально-депрессивного психоза, остром периоде инфаркта миокарда, хроническом алкоголизме. Экскреция адреналина с мочой уменьшается при почечной недостаточности, депрессивной стадии маниакально-депрессивного психоза, миастении, миопатии, гиперкинезах, мигрени и др.

Плазменный норадреналин происходит из симпатических нервных окончаний. Значительная его часть поглощается нейронами, а 10-20% – попадает в кровь. Только очень небольшая часть норадреналина в крови происходит из мозгового слоя надпочечников. Норадреналин отличается от адреналина более сильным сосудосуживающим действием, меньшим стимулирующим влиянием на сокращение сердца, слабым влиянием на обмен веществ (отсутствие выраженного гипергликемического эффекта). Уровень норадреналина в крови характеризует активность нейронов симпатической нервной системы.

Определение адреналина и норадреналина в клинической практике необходимо главным образом для диагностики феохромоцитомы и дифференциальной диагностики гипертензий. У больных с феохромоцитомой концентрация катехоламинов в крови увеличивается в 10–100 раз. Большинство феохромоцитом секретируют в кровь в первую очередь норадреналин и меньше адреналин. При гипертонической болезни уровень катехоламинов в крови находится на верхней границе нормы или увеличен в 1,5–2 раза. Отдельное определение норадреналина в крови используют при проведении клонидиновой пробы, позволяющей подтвердить или опровергнуть диагноз феохромоцитомы в спорных случаях. Проба основана на способности клонидина снижать тонус симпатической нервной системы и, таким образом, уменьшать уровень норадреналина в крови.

Надпочечники – парные эндокринные железы всех позвоночных также играют большую роль в регуляции его функций. Именно в них вырабатываются два важнейших гормона: адреналин и норадреналин.

Адреналин – важнейший гормон, реализующий реакции типа «бей или беги». Его секреция резко повышается при стрессовых состояниях, пограничных ситуациях, ощущении опасности, при тревоге, страхе, при травмах, ожогах и шоковых состояниях.

Адреналин – не нейромедиатор, а гормон – то есть он не участвует напрямую в продвижении нервных импульсов. Зато, поступив в кровь, он вызывает целую бурю реакций в организме:

  • усиливает и учащает сердцебиение
  • вызывает сужение сосудов мускулатуры, брюшной полости, слизистых оболочек
  • расслабляет мускулатуру кишечника, и расширяет зрачки. Да-да, выражение «у страха глаза велики» и байки о встречах охотников с медведями имеют под собой абсолютно научные основания.

Основная задача адреналина – адаптировать организм к стрессовой ситуации. Адреналин улучшает функциональную способность скелетных мышц. При продолжительном воздействии адреналина отмечается увеличение размеров миокарда и скелетных мышц. Вместе с тем длительное воздействие высоких концентраций адреналина приводит к усиленному белковому обмену, уменьшению мышечной массы и силы, похуданию и истощению. Это объясняет исхудание и истощение при дистрессе (стрессе, превышающем адаптационные возможности организма).

Норадреналин – гормон и нейромедиатор. Норадреналин также повышается при стрессе, шоке,травмах, тревоге, страхе, нервном напряжении. В отличии от адреналина, основное действие норадреналина заключается в исключительно в сужении сосудов и повышении артериального давления. Сосудосуживающий эффект норадреналина выше, хотя продолжительность его действия короче.

И адреналин, и норадреналин способны вызывать тремор – то есть дрожание конечностей, подбородка. Особенно ясно эта реакция проявляется у детей возраста 2-5 лет, при наступлении стрессовой ситуации.

Непосредственно после определения ситуации как стрессовой, гипоталамус выделяет в кровь кортикотропин (адренокортикотропный гормон), который, достигнув надпочечников, побуждает синтез норадреналина и адреналина.

«Бодрящий» эффект никотина обеспечивается выбросом в кровь адреналина и норадреналина. В среднем достаточно около 7 секунд после вдыхания табачного дыма, чтобы никотин достиг мозга. При этом происходит кратковременное ускорение сердцебиения, увеличение кровяного давления, учащение дыхания и улучшение кровоснабжения головного мозга. Сопровождающий это выброс дофамина способствует закреплению никотиновой зависимости.

Интересно, что у разных животных соотношение клеток, синтезирующих адреналин и к норадреналин колеблется. Норадреноциты весьма многочисленны в надпочечниках хищников и почти не встречаются у их потенциальных жертв. Например, у кроликов и морских свинок они почти совсем отсутствуют. Может, именно поэтому лев – царь зверей, а кролик всего лишь кролик?

Считается, что норадреналин – гормон ярости, а адреналин – гормон страха. Норадреналин вызывает в человеке ощущение злобы, ярости, вседозволенности. Адреналин и норадреналин тесно связаны друг с другом. В надпочечниках адреналин синтезируется из норадреналина. Что ещё раз подтверждает давно известную мысль, что эмоции страха и ненависти родственны, и порождаются одна из другой.

Без гормонов надпочечников организм оказывается «беззащитным» перед лицом любой опасности. Подтверждение этому – многочисленные эксперименты: животные, у которых удаляли мозговое вещество надпочечников, оказывались неспособными делать какие-либо стрессовые усилия: например, бежать от надвигающейся опасности, защищаться, или добывать пищу.

Дофамин – медиатор симпатоадреналовой системы, один из медиаторов возбуждения в синапсах ЦНС, биосинтетический предшественник норадреналина и адреналина. Дофамин синтезируется в хромаффинных клетках тканей человека и высших животных из диоксифенилаланина – ДОФА. Важную роль в синтезе и секреции дофамина играет активность обратного нейронального захвата дофамина, секретированного в синаптическую щель. Этот процесс может блокироваться фенамином, антихолинергическими и антигистаминными препаратами, некоторыми веществами, применяемыми для лечения паркинсонизма. Дофамин участвует в регуляции секреции катехоламинов.

Дофамин вызывает повышение сердечного выброса, расширение кровеносных сосудов почек и усиление почечного кровотока, увеличение клубочковой фильтрации, диуреза, экскреции с мочой калия и натрия, улучшает кровоток в брыжеечных и венечных сосудах сердца, способен оказывать и сосудорасширяющее действие. Стимулируя гликогенолиз и подавляя утилизацию глюкозы тканями, дофамин вызывает повышение концентрации глюкозы в крови. Он стимулирует образование соматотропного гормона и его концентрацию в крови, но тормозит секрецию пролактина. Недостаточный синтез дофамина обусловливает нарушение двигательной функции – синдром паркинсонизма и гиперкинезы. При гиповитаминозе В6, наблюдающемся, например, при хроническом алкоголизме, в тканях головного мозга увеличивается содержание дофамина, появляются его метаболиты, которые отсутствуют в норме.

Тяжело переоценить роль дофамина в организме человека – как и серотонин, он выступает в качестве нейромедиатора и гормона одновременно. От него косвенно зависят и сердечная деятельность, и двигательная активность, и даже рвотный рефлекс.

Дофамин-гормон вырабатывается мозговым веществом надпочечников, а дофамин-нейромедиатор – областью среднего мозга, называемой «черным телом».

Нас интересует дофамин-нейромедиатор. Известны четыре «дофаминовых пути» – проводящих пути мозга, в которых роль переносчика нервного имульса играет дофамин. Один из них – мезолимбический путь – считается ответственным за продуцирование чувств удовольствия.

Уровень дофамина достигает максимума во время таких действий, как еда и секс.

Почему нам приятно от мыслей о предстоящем удовольствии? Почему мы можем часами смаковать предстоящее наслаждение? Последние исследования показывают, что выработка дофамина начинается ещё в процессе ожидания удовольствия. Этот эффект схож с рефлексом предварительного слюноотделения у «собаки Павлова».

Считается, что дофамин также участвует в процессе принятия человеком решений. По крайней мере, среди людей с нарушением синтеза/транспорта дофамина многие испытывают затруднения с принятием решений. Это связано с тем, что дофамин отвечает за «чувство награды», которое зачастую позволяет принять решение, обдумывая то или иное действие ещё на подсознательном уровне.

Катехоламины адреналин, норадреналин и дофамин синтезируются в мозговом веществе надпочечников, в симпатической нервной системе и в мозге. Их биологическая активность заключается в способности воздействовать на функциональное состояние органов и систем, а также на интенсивность метаболических процессов в тканях. Катехоламины возбуждают деятельность ЦНС, вызывают учащение и усиление сокращений сердца, расслабление гладких мышц кишечника и бронхов, увеличивают или снижают периферическое сопротивление кровеносных сосудов, стимулируют гликогенолиз и липолиз, повышают интенсивность азотистого обмена, влияют на процессы переноса ионов натрия, калия, кальция через клеточные мембраны. Физиологические эффекты этих нейромедиаторов обусловлены их способностью связываться со специфическими чувствительными к катехоламинам образованиями мембраны эффекторной клетки – адренорецепторами и через них воздействовать на адренореактивные системы клеток.

Поскольку, при различных заболеваниях катехоламины и их метаболиты выделяются в повышенных количествах, их можно использовать в качестве диагностических маркёров. При ряде психических заболеваний в определенных зонах мозга зачастую наблюдается недостаток катехоламинов.

Патологические процессы, протекающие в надпочечниках (чаще вызывающие доброкачественные или злокачественные опухоли), связаны с постоянным или приступообразным выбросом катехоламинов. Наиболее часто встречается опухоль мозгового вещества надпочечников – феохромоцитома – там, где осуществляется синтез катехоламинов. В 10 % случаев при образовании феохромоцитомы наблюдается её перерождение в злокачественную опухоль. Кроме того, повышение уровня катехоламинов и их метаболитов метанефрина и норметанефрина, можно наблюдать при карциноиде (вид злокачественной опухоли, развивающейся из клеток эпителиальной ткани различных органов: кожи, слизистых оболочек и многих внутренних органов).

Серотонин – биогенный амин, один из основных нейромедиаторов в ЦНС, контролирующий аппетит, сон, настроение и эмоции человека. Физиологические функции серотонина чрезвычайно многообразны. При снижении серотонина повышается чувствительность болевой системы организма, то есть даже самое слабое раздражение отзывается сильной болью. Серотонин облегчает двигательную активность, участвует в регуляции сосудистого тонуса. Наряду с дофамином этот нейромедиатор участвует в механизмах гипоталамической регуляции гормональной функции гипофиза.

Серотонин играет важную роль в процессах свёртывания крови. Тромбоциты крови содержат значительные количества серотонина и обладают способностью захватывать и накапливать серотонин из плазмы крови. Серотонин повышает функциональную активность тромбоцитов и их склонность к агрегации и образованию тромбов. Выделение серотонина из повреждённых тканей является одним из механизмов обеспечения свёртывания крови по месту повреждения.

Серотонин участвует в процессах аллергии и воспаления. Он повышает проницаемость сосудов, усиливает хемотаксис и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, увеличивает содержание эозинофилов в крови, усиливает высвобождение других медиаторов аллергии и воспаления. Также большое количество серотонина производится в кишечнике. Серотонин играет важную роль в регуляции моторики и секреции в желудочно-кишечном тракте, усиливая его перистальтику и секреторную активность. Кроме того, серотонин играет роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбактериозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, диареи при химиотерапии злокачественных опухолей. Аналогичное состояние бывает при некоторых злокачественных опухолях, эктопически продуцирующих серотонин.

Большое содержание серотонина также отмечается в матке. Серотонин играет роль в паракринной регуляции сократимости матки и маточных труб и в координации родов. Продукция серотонина в миометрии возрастает за несколько часов или дней до родов и ещё больше увеличивается непосредственно в процессе родов. Также серотонин вовлечён в процесс овуляции – содержание серотонина (и ряда других биологически активных веществ) в фолликулярной жидкости увеличивается непосредственно перед разрывом фолликула, что, по-видимому, приводит к увеличению внутрифолликулярного давления. Серотонин оказывает значительное влияние на процессы возбуждения и торможения в системе половых органов. Например, увеличение концентрации серотонина у мужчин задерживает наступление эякуляции.

В клинической практике определение уровня серотонина в крови наиболее информативно при злокачественных новообразованиях желудка, кишечника и легких, при которых данный показатель превышает норму в 5-10 раз. При этом в моче выявляется повышенное содержание продуктов метаболизма серотонина, основным из которых является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA). После радикального оперативного лечения опухоли происходит полная нормализация этих показателей, в связи с чем исследование уровня серотонина в крови и в суточной моче в динамике позволяет оценить эффективность проведенной терапии и выявить рецидив процесса или метастазирование. Другими возможными причинами увеличения концентрации серотонина в крови и в моче являются медуллярный рак щитовидной железы, острая кишечная непроходимость, демпинг-синдром, муковисцидоз, острый инфаркт миокарда. Снижение уровня серотонина наблюдается при болезни Верльгофа, лейкозах, гиповитаминозе В6, паренхиматозных заболеваниях печени, синдроме Дауна.

Больше всего серотонина в участках ствола мозга. Именно там и происходит синтез серотонина в головном мозге. Кроме головного мозга, большое количество серотонина вырабатывается слизистыми оболочками желудочно-кишечного тракта. Направления распространения серотониновых импульсов из этих ядер затрагивают многие области как головного, так и спинного мозга.

Трудно переоценить ту роль, которую выполняет серотонин в человеческом организме:

  • В передней части мозга под воздействием серотонина стимулируются области, ответственные за процесс познавательной активности.
  • Поступающий в спинной мозг серотонин, положительно влияет на двигательную активность и тонус мышц. Это состояние можно охарактеризовать фразой «горы сверну».
  • И наконец, самое главное – повышение серотонинэргической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения. Пока ограничимся именно таким термином, хотя в различных сочетаниях серотонина с другими гормонами – мы получаем весь спектр эмоций «удовлетворения» и «эйфории». Недостаток серотонина, напротив – вызывает снижение настроения и депрессию.

Кроме настроения, серотонин ответственен за самообладание или эмоциональную устойчивость. Серотонин контролирует восприимчивость мозговых рецепторов к стрессовым гормонам адреналину и норадреналину (о которых будет рассказано далее). У людей с пониженным уровнем серотонина, малейшие поводы вызывают обильную стрессовую реакцию. Отдельные исследователи считают, что доминирование особи в социальной иерархии обусловлено именно высоким уровнем серотонина.

Для того чтобы серотонин вырабатывался в нашем организме, необходимы две вещи:

  1. поступление с пищей аминокислоты триптофана - так как именно она нужна для непосредственного синтеза серотонина в синапсах
  2. поступление глюкозы с углеводной пищей => стимуляция выброса инсулина в кровь => стимуляция катаболизма белка в тканях => повышение уровня триптофана в крови.

С этими фактами напрямую связаны такие явления: булимия и так называемый «синдром сладкоежки». Всё дело в том, что серотонин способен вызвать субъективное ощущение сытости. Когда в организм поступает пища, в том числе содержащая триптофан - увеличивается выработка серотонина, что повышает настроение. Мозг быстро улавливает связь между этими явлениями - и в случае депрессии (серотонинового голодания), незамедлительно требует дополнительного поступления пищи с триптофаном или глюкозой.

Как ни странно, наиболее богаты триптофаном продукты, которые почти целиком состоит из углеводов,- такие, например, как хлеб, бананы, шоколад или чистые углеводы: столовый сахар или фруктозу. Это косвенно подтверждает бытующее в обществе утверждение, что сладкоешки / полные люди – более добрые, чем худые.

Серотонин метаболизируется в организме с помощью моноаминоксидазы-А (МАО-А) до 5-гидроксииндолуксусной кислоты, которая затем выводится с мочой. Первые Антидепрессанты являлись ингибиторами моноаминоксидазы.

Однако из-за большого количества побочных эффектов, вызванных широким биологическим действием моноаминоксидазы, в настоящее время в качестве андипепрессантов применяются «ингибиторы обратного захвата серотонина». Эти вещества затрудняют обратный захват серотонина в синапсах, тем самым повышая его концентрацию в крови. Например флуоксетин (препарат «Прозак»).

У серотонина в организме есть антипод – это мелатонин. Они синтезируется в эпифизе («шишковидной железе») из серотонина. Секреция мелатонина напрямую зависит от общего уровня освещенности - избыток света тормозит его образование, а снижение освещённости, напротив – повышает синтез мелатонина.

Именно под влиянием мелатонина в вырабатывается гамма-аминомасляная кислота, которая, в свою очередь тормозит синтез серотонина. 70% суточной продукции мелатонина приходится на ночные часы.

Именно синтезирующийся в эпифизе мелатонин ответственен за циркадные ритмы – внутренние биологические часы человека. Как правильно замечено, циркадный ритм напрямую не определяется внешними причинами, такими как солнечный свет и температура, но зависит от них – так как зависит от них синтез мелатонина.

Именно низкая освещённость и, как следствие, высокая выработка мелатонина, являются основными причинами сезонной депрессии. Вспомните эмоциональный подъём, когда зимой выдаётся ясный погожий день. Теперь вы знаете, почему это происходит – в этот день у вас снижается мелатонин, и повышается серотонин.

Заметим, что мелатонин вырабатывается не сам по себе – а из серотонина. И в то же время, сам притупляет его выработку. На этих, почти диалектических «единстве и борьбе противоположностей» и устроен внутренний механизм саморегуляции циркадных ритмов. Именно поэтому в состоянии депрессии, люди страдают бессонницей – для того, чтобы погрузиться в сон нужен мелатонин, а без серотонина его никак не получить.

К сожалению, нельзя ни съесть, ни даже ввести себе внутривенно – ни серотонин, ни дофамин. Они должны вырабатываться внутри головного мозга. Будучи введенными извне, эти вещества не способны преодолеть гематоэнцефалический барьер, защищающий мозг от поступления чужеродных веществ.

Зато гематоэнцефалический барьер замечательно преодолевают никотин, опиаты, и конечно же алкоголь.

В отличие от наркотиков, имеющих к соответствующим рецепторам высокое сродство (например, наркотики опийной группы) молекулы этанола не воздействуют непосредственно на рецепторы, а пропитывают липидный слой мембраны нейрона, разжижают её, вызывая процесс флюидизации. В разрыхлённой мембране рецептор утрачивает опору, его конформация изменяется и возникает ощущение опьянения.

Прием этанола усиливает оборот серотонина. Повышение проницаемости мембран-везикул способствует утечке медиатора в пресинаптическую щель и реализации его эффекта. Оказав действие, он интенсивно расщепляется до 5-оксииндолуксусной кислоты. Уменьшение концентрации серотонина в гипоталамусе служит фактором, усиливающим стремление к выпивке.

Однократный прием алкоголя приводит к активизации процессов образования и использования норадреналина. Содержание его снижается за счет усиления выброса нейромедиатора из везикул и ускоренного его распада. Усилением кругооборота норадреналина в среднем мозге и гипоталамусе объясняется фаза двигательного, вегетативного и эмоционального возбуждения, связанного с употреблением алкоголя. Истощение запасов норадреналина приводит к подавленному состоянию, психической и двигательной заторможенности.

Всем известный синдром алкогольного похмелья вызван интоксикацией организма продуктом окисления этанола – ацетальдегидом, который печень не успевает окончательно расщепить в безвредную уксусную кислоту.

Пептиды. Имеют в своем составе от трех до нескольких десятков аминокислотных остатков. Функционируют только в высших отделах нервной системы.

Пептиды, как и катехоламины, выполняют функцию не только нейромедиаторов, но и гормонов. Передают информацию от клетки к клетке по системе циркуляции.

Сюда относятся:

  • нейрогипофизарные гормоны (вазопрессин, либерины, статины). Эти вещества одновременно и гормоны и медиаторы;
  • гастроинтестинальные пептиды (гастрин, холецистокинин).Гастрин вызывает чувство голода, холецистокинин вызывает чувство насыщения, а также стимулирует сокращение желчного пузыря и функцию поджелудочной железы;
  • опиатоподобные пептиды (или пептиды обезболивания). Образуются путем реакций ограниченного протеолиза белка-предшественника проопиокортина. Взаимодействуют с теми же рецепторами, что и опиаты (например, морфин), тем самым имитируют их действие. Общее название – эндорфины – вызывают обезболивание. Они легко разрушаются протеиназами, поэтому их фармакологический эффект незначителен;
  • пептиды сна. Их молекулярная природа не установлена. Известно лишь, что их введение животным вызывает сон;
  • пептиды памяти (скотофобин). Накапливается в мозге крыс при тренировке на избегание темноты;
  • пептиды - компоненты ренин-ангиотензиновой системы.Показано, что введение ангиотензина-II в центр жажды головного мозга вызывает появление этого ощущения и стимулирует секрецию антидиуретического гормона.

Образование пептидов происходит в результате реакций ограниченного протеолиза, разрушаются также под действием протеиназ.

Эндогенные опиаты (эндорфины, энкефалины). Во-первых, это семейство эндорфинов, и самый распространённый из них – бета-эндорфин.

Эндорфины были открыты в 70-х годах прошлого века, когда европейские ученые стали исследовать механизмы обезболивающего действия китайской системы иглоукалывания. Было обнаружено, что при введении в организм человека медикаментов, блокирующих обезболивающее действие наркотических анальгетиков, эффект обезболивания методом иглоукалывания исчезает. Было предположено, что при иглоукалывании в организме человека выделяются вещества, по химической природе близкие к морфину. Такие вещества получили условное название «эндорфины», или «внутренние морфины».

Схожи по действию с эндорфинами – энкефалины. Некоторые исследователи их относят к подмножеству эндорфинов, некоторые – выделяют в отдельную группу нейротрансмиттеров. В других работах, считается, что энкефалины – это побочный продукт не полностью использованных эндорфинов. Энкефалины имеют очень схожее с эндорфинами действием. Однако их обезболивание слабее и более кратковременное.

Физиологически, эндорфины и энкефалины обладают сильнейшим обезболивающим, противошоковым и антистрессовым действием, они понижают аппетит и уменьшают чувствительность отдельных отделов центральной нервной системы. «Слеп от счастья» – если говорить утрировано.

Эндорфины нормализуют артериальное давление, частоту дыхания, ускоряют заживление поврежденных тканей, образование костной мозоли при переломах. Счастливые люди выздоравливают быстрее – это научно доказанный факт.

В настоящее время считается, что эндорфины синтезируются в гипофизе и гипоталамусе, а энкефалины – в гипоталамусе. Ещё одно различие эндорфинов и энкефалинов – в том, что эндорфины оказывают селективное, а энкефалины – более общее угнетающее воздействие на рецепторы центральной нервной системы.

Основная мишень эндорфинов – это так называемая опиоидная система организма, и опиоидные рецепторы в частности. Благодаря сходству с наркотическими веществами вроде морфия, эндорфины и энкефалины получили название «эндогенные (то есть внутренние) опиаты».

Психологически, воздействуя на опиоидные рецепторы, и эндорфины и энкефалины вызывают эйфорию – «форму болезненно-повышенного настроения». Эйфория включает в себя не только эмоциональные изменения, но и целый ряд психических и соматических ощущений, чувствований, за счет которых достигается положительный эмоциональный сдвиг.

Эйфория – это один из «побочных эффектов» борьбы со стрессом. После успешно преодоленных нагрузок, после выхода из трудной ситуации организм получает «пряник», вознаграждение в виде положительных эмоций. Но стресс – это только один из множества случаев выработки эндорфинов. Опытным путём установлено, что выброс эндорфинов у человека напрямую связан с ощущением счастья, сиюминутного блаженства.

Есть мнение, что эйфория от просмотра произведений искусства, прослушивания музыки - также имеет эндорфинную природу. Эйфория оргазма – это тоже эндорфины, но про оргазм мы поговорим чуть позже. Ещё один способ выработки эндорфинов - занятия спортом. Причина популярности спорта не только в культе силы, но и в выбросе эндорфинов, который происходит, когда стрессовая нагрузка прекращается.

Всем известен классический опыт с крысами, когда в мозг крысы вживляли электроды, стимулирующие гипоталамус. Крыса могла нажатием на педаль, приводить электроды в действие. В результате опыта крыса, установив связь между педалью и удовольствием, умирала от жажды или от истощения, истошно нажимая на педаль. Обычно этот опыт приводят в качестве классического примера наркотической зависимости. А механизм крысиного удовольствия – те же самые эндорфины, вырабатывавшиеся в гипоталамусе под действием электрических разрядов.

Кроме электрического стимулирования гипоталамуса, есть ещё один способ словить «вечный кайф». Это опиаты: начиная от натурального опиума – млечного сока недозрелых коробочек опийного мака, и содержащихся в нём морфина и кодеина до синтетического героина – который во много раз сильнее морфина, и гораздо быстрее вызывает привыкание.

Механизм привыкания к опиатам хорошо изложен здесь. Его суть заключается в приспособлении организма к повышенной концентрации морфинов, путём снижения чувствительности опиоидных рецепторов. В результате, во-первых повышается доза морфинов, необходимая для получения «эйфории», а во-вторых, рецепторы становятся практически не чувствительны к малым дозам внутренних эндорфинов.

Показательно, что если здоровому человеку, ни разу не употреблявшему наркотики, ввести препарат налоксон, блокирующий опиоидные рецепторы, он погружается в депрессию, и испытывает психическое состояние дискомфорта, сродни наркотической «ломке». Это ещё раз подтверждает важность опиоидных рецепторов в ощущении человеком счастья.

Между прочим, привыкание к морфинам проявляется не только у наркоманов. Всем известно, что с возрастом, всё меньше событий способны доставить человеку ощущение счастья. «Станут речи мудрей, а улыбка скупа, и слабей новогодний дурман». Так вот, этот дурман слабее именно из-за привыкания рецепторов к эндорфинам. Поэтому «опьянеть от счастья», взрослому человеку гораздо тяжелее, чем ребёнку.

Излагается теория о тесной связи между темпераментом человека и функционированием его опиоидной системы.

Есть мнение, что эндогенные опиаты (как и каннобоиды) помимо своих уже описанных функций, выполняют регуляцию «второго уровня» – регулируют адреналиновую, дофаминовую, и серотониновую системы. То есть, это нейрорегуляторы, контролирующие другие нейрорегуляторы.

Эндогенные каннабиоиды (анандамид). До недавних пор, эндогенные морфины считались единственными нейромедиаторами, создающими ощущения счастливой эйфории. Однако в 1992 году в головном мозге было найдено вещество «анандамид», способное имитировать все известные эффекты марихуаны. К эндогенным каннабиоидам относится также вещество «2-арахидоноил-глицерол».

До сих пор не полностью определено назначение эндогенных каннабиоидов. В человеческом организме существует целая система каннабиоидных рецепторов.

В 2003 году, опытным путём было установлено, что эндоканнабиноиды играют важную роль в устранении отрицательных эмоций и боли, связанных с прошлым опытом. В начале опыта определённый звук сочетался с непродолжительным раздражением лапок грызуна слабым электрическим током. Через некоторое время, услышав звук, животное замирает в ожидании электрического удара. Если же звук раз за разом не сопровождается электроболевым раздражением, оно перестаёт его бояться: выработанный условный рефлекс угасает. Оказывается, животные с блокированными каннабиоидными рецепторами не могли освободиться от страха, когда звук переставал сочетаться с болью.

Так что, если вы не можете избавиться от отрицательных воспоминаний, связанных с прошлым опытом, в вашем орагнизме не хватает каннабиоидов. Эндогенных, или экстрагенных – это кому что больше нравится.

Фенилэтиламин. 2-фенилэтиламин (или PEA) является нейротрансмиттером и нейромодулятором энергии межличностных отношений. Выделение РЕА повышает эмоциональную теплоту, симпатию, сексуальность

Хотя фенилэтиламин является начальным соединением для других нейромедиаторов, и сам он часто выделяется вместе дофамином и серотонином, тем не менее, его действие в эмоциональной области единственно в своем роде. Для РЕА совсем недавно был идентифицирован специфический рецептор, локализованный в миндалевидном теле – ядре мозга.

Своеобразно также короткое время жизни фенилэтиламина (минуты) и его разрушение под действием энзима моноамин-оксигеназы. Короткое время жизни свидетельствует о специальной биодинамической роли РЕА, связанной с очень кратко действующим эффектом раздражения. Напротив, другие нейроамины (допамин, серотонин и норадреналин) обладают большими временами жизни (часы).

Влияние фенилэтиламина на поведение человека принято объяснять на основе гипотезы М. Либовица (называемой ещё «психохимической гипотезой») о влюбленности. Несмотря на спекулятивность этой гипотезы, она позволяет хотя бы объяснить роль фенилэтиламина в регулировании аффектов. Если мы встречаем кого-либо, кто нам нравится, в мозгу начинает вырабатываться фенилэтиламин. Мы, люди, судим о привлекательности партнера или партнерши в первую очередь по оптическому впечатлению, а не по запаху или осязанию, как большинство млекопитающих. Романтическая любовь может вспыхнуть буквально с первого взгляда. Синтез фенилэтиламина в мозгу и его распределение по всей нервной системе играют роль при возникновении возбуждения, охватывающего нас при взгляде на любимого человека, и стремления к нему, когда его нет с нами.

Фенилэтиламин содержится в шоколаде, в сладостях (содержащих аспартам), в диэтических напитках. И всё же все эти источники не дают того результата, какой дает фенилэтиламин, выделяемый мозгом (то есть эндогенный). Главная причина – быстрое разрушение фенилэтиламина под действием энзима моноаминоксидазы-Б (МАО-Б) – основное его количество расщепляется еще на начальной стадии потребления. Любовные напитки существуют в сказании о Тристане и Изольде или в драме Шекспира «Сон в летнюю ночь», в действительности же наша химическая система ревниво охраняет свое исключительное право контроля наших эмоций.

Окситоцин. Окситоцин – гормон и нейротрансмиттер гипофиза. Физиологическое действие окситоцина-гормона заключается в увеличении частоты сокращений матки и альвеолы молочных желез у женщин. В медицине, окситоцин используется для стимуляции родовой деятельности.

Окситоцин также участвует в реакции сексуального возбуждения. Именно окситоцин участвует в эрекции сосков (как у мужчин, так и у женщин). Благодаря окситоцину у женщины в период лактации увеличивается выработка грудного молока, при близком контакте с новорождённым ребёнком или при раздражении сосков.

Отдельные исследователи считают, что окситоцин участвует в механизме мужской эрекции – по крайней мере, положительный эффект давала инъекция его в отдельные участки мозга. Однако смело можно утверждать, что роль окситоцина в механизме эрекции – не определяющая.

Сравнительно недавно (2005 год) была открыто психо-физиологическая роль окситоцина-нейромодулятора. В ходе нескольких экспериментов, выяснилось, что окситоцин увеличивает степень доверия к конкретному человеку.

В опыте приняли участие 178 студентов цюрихских университетов (исключительно мужчины). Им предложили стать партнерами в игре, где одни выполняли роль инвесторов, а другие – брокеров. В начале эксперимента каждый участник получил личный финансовый фонд. Инвестор мог оставить все эти условные деньги себе, или же передать их (все или частично) своему брокеру. По условиям игры брокер на каждой такой операции наваривал 200% прибыли, то есть вклад «инвестора» до него доходил в тройном размере. При этом брокер мог либо оставить у себя все эти деньги, либо возвратить инвестору любую их часть. На этом игра заканчивалась, и партнеры приступали к подсчету выигрышей и потерь. Чтобы создать настоящий азарт и корыстный интерес, экспериментаторы в конце опыта выдавали за каждую «денежную единицу» 40 вполне реальных швейцарских сантимов.

Ключевой аспект эксперимента заключался в том, что одним инвесторам давали вдыхать аэрозольный препарат окситоцина, а остальным – нейтральный спрей. Оказалось, что инвесторы, которые получали окситоцин, много больше доверяли своим брокерам. 45% из них предпочли вложить в дело все 12 единиц своего капитала. 21% не сделали никаких вложений или проявили минимум доверия. А вот среди «плацебников» все обстояло точно наоборот: максимум доверия – 21%, минимум – 45%.

Однако из этих результатов отнюдь не следует, что окситоцин действительно увеличивает степень доверия к партнеру по «деловой операции». Чтобы исключить интерпретацию опыта, якобы «под воздействием окситоцина люди перестают бояться рисковать» был поставлен дополнительный эксперимент, с прежними условиями. Однако, размер получаемой инвестором выплаты определял уже не брокер, а генератор случайных чисел. В этой ситуации обе группы «инвесторов» действовали одинаково, так что окситоцин не оказал на них никакого влияния. Этот контрольный опыт продемонстрировал, что окситоцин увеличивает степень доверия к конкретному человеку, но отнюдь не подталкивает играть наудачу.

В настоящий момент считается, что уровень окситоцина повышается при близком контакте с человеком, особенно при прикосновениях и поглаживаниях. Ещё больше окситоцина выделяется в процессе полового акта, и непосредственно в момент оргазма - как у мужчин, так и у женщин.

Окситоцин участвует в формировании связей между людьми, в том числе связей между матерью и ребёнком. Окситоцин понижает уровень тревожности и напряжения человека при контактах с другими людьми. Окситоцин стимулирует выработку эндорфинов, вызывающих ощущение «счастья». Кошка, которая мурлыкает в ответ на ваши поглаживания - типичный пример действия окситоцина.

Интересный эксперимент был проведён в 2005 году. Исследования касались детей-сирот, которые провели первые месяцы или годы жизни в приюте, а потом были усыновлены благополучными семьями. Дети играли в компьютерную игру, сидя на коленях у своей матери (родной или приемной), после этого измерялся уровень окситоцина и сравнивался с уровнем, измеренным перед началом эксперимента. В другой раз те же дети играли в ту же игру, сидя на коленях у незнакомой женщины.

Оказалось, что у домашних детей после общения с мамой уровень окситоцина заметно повышается, тогда как совместная игра с незнакомой женщиной такого эффекта не вызывала. У бывших сирот окситоцин не повышался ни от контакта с приемной матерью, ни от общения с незнакомкой. Эти печальные результаты показывают, что способность радоваться общению с близким человеком, по-видимому, формируется в первые месяцы жизни.

Тормозные аминокислоты

Хорошо известно, что важнейший компонент нашей пищи – белки. Хотя углеводы и весьма существенны для обеспечения организма энергией, но они могут получаться и из жиров, и из аминокислот. Жиры тоже не проблема. А вот белки – и мышечные, и белки соединительной ткани, и, главное, ферменты – получаются только из аминокислот. Из них 14 могут синтезироваться в организме, а 8, подобно витаминам, должны поступать в организм человека из пищи. Если во время голода организм, истощив запасы жира и углеводов, для подержания энергетических процессов берётся за белки – беда. У детей возникает отставание в физическом и умственном развитии, у взрослых – голодные отёки, снижение температуры и ослабление всех видов жизнедеятельности.

Человеку нужно всего 120 г белков в сутки, но в растительной пище их маловато, да и усваиваются растительные белки плохо. По моему мнению, мясо, рыба и молочные продукты обязательно должны входить в рацион. Если же в пище недостаёт отдельных аминокислот (пусть даже не из числа незаменимых), то их можно принимать в виде лекарственных препаратов, как, например, глутаминовую кислоту, гистидин. Особенно часто применяется метионин, который совершенно необходим при дистрофических процессах в печени и сердце, и глицин как успокаивающее. (Но о нём мы поговорим позже.)

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК, GABA). Долго оставалось неясным, каким же образом обеспечивается снижение общей активности мозга – например, во время сна. Учёные догадывались, что должно существовать вещество, может быть, передатчик нервных импульсов – медиатор, который обеспечивал бы уменьшение активности нервной системы не в отдельных клетках и даже не в нервных ядрах, а вообще в мозгу. И такой универсальный тормозной медиатор был обнаружен. Им оказалась гамма-аминомасляная кислота, которую в дальнейшем мы будем называть сокращённо – ГАМК.

Аминомасляная кислота является биогенным веществом. Содержится в ЦНС и принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге. Аминомасляная кислота выполняет в организме функцию ингибирующего медиатора центральной нервной системы. При выбросе ГАМК в синаптическую щель происходит активация ионных каналов ГАМКA- и ГАМКC-рецепторов, приводящая к ингибированию нервного импульса. Лиганды рецепторов ГАМК рассматриваются как потенциальные средства для лечения различных расстройств психики и центральной нервной системы, к которым относятся болезни Паркинсона и Альцгеймера, расстройства сна (бессонница, нарколепсия), эпилепсия.

Установлено, что ГАМК является основным нейромедиатором, участвующим в процессах центрального торможения.

Под влиянием ГАМК активируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение.

Действие ГАМК в ЦНС осуществляется путём её взаимодействия со специфическими ГАМКергическими рецепторами, которые в последнее время подразделяют на ГАМК-А- и ГАМК-Б-рецепторы и др. В механизме действия целого ряда центральных нейротропных веществ (снотворных, противосудорожных, судорожных и др.) существенную роль играет их агонистическое или антагонистическое взаимодействие с ГАМК-рецепторами. Бензодиазепины потенцируют действие ГАМК.

В 2007 году была впервые описана ГАМКергическая система в эпителии дыхательных путей. Система активируется под воздействием аллергенов и может играть роль в механизмах астмы. Другая ГАМКергическая система описана в яичках, она может влиять на работу клеток Лейдига.

Исследователи больницы St. Michael, Торонто, Канада, установили в июле 2011 года, что ГАМК играет роль в предотвращении и возможно обратном развитии сахарного диабета у мышей.

Гамма-аминомасляная кислота снимает возбуждение и оказывает успокаивающее действие, ее можно принимать также как транквилизатор, но без риска развития привыкания. Эту аминокислоту используют в комплексном лечении эпилепсии и артериальной гипертензии. Так как она оказывает релаксирующее действие, ее применяют при лечении нарушений половых функций. Гамма-аминомасляную кислоту назначают при синдроме дефицита внимания. Избыток гамма-аминомасляной кислоты, однако, может увеличить беспокойство, одышку, дрожание конечностей.

Создание ГАМК-подобных препаратов и изучение их эффектов позволило говорить о существовании двух основных функций ГАМК – медиаторной и метаболической. С медиаторной функцией связано участие ГАМК в регуляции уровня бодрствования, двигательной активности, сосудистого тонуса, поддержании высокого судорожного порога и отчасти улучшении памяти и мышления. Метаболическая функция – это обеспечение мозга энергией, устойчивость к кислородному голоданию и другим вредным воздействиям.

Глицин (аминоуксусная кислота, аминоэтановая кислота) – простейшая алифатическая аминокислота, единственная аминокислота, не имеющая оптических изомеров. Название глицина происходит от др.-греч. «сладкий», из-за сладковатого вкуса аминокислоты.

Так же называется лекарственный препарат, состоящий из глицина и вспомогательных веществ (метилцеллюлоза водорастворимая, магния стеарат).

Фармакологический препарат глицина оказывает седативное (успокаивающее), мягкое транквилизирующее (противотревожное) и слабое антидепрессивное действие, уменьшает чувство тревоги, страха, психоэмоционального напряжения, усиливает действие противосудорожных препаратов, антидепрессантов, антипсихотиков, уменьшает проявления алкогольной и опиатной абстиненции.

Обладает некоторыми ноотропными свойствами, улучшает память и ассоциативные процессы.

Фармакологические свойства. Глицин является регулятором обмена веществ, нормализует и активирует процессы защитного торможения в центральной нервной системе, уменьшает психоэмоциональное напряжение, повышает умственную работоспособность.

Глицин обладает глицин- и ГАМК-ергическим, альфа1-адреноблокирующим, антиоксидантным, антитоксическим действием; регулирует деятельность глутаматных (NMDA) рецепторов, за счет чего препарат способен:

  • уменьшать психоэмоциональное напряжение, агрессивность, конфликтность, повышать социальную адаптацию;
  • улучшать настроение;
  • облегчать засыпание и нормализовать сон;
  • повышать умственную работоспособность;
  • уменьшать вегето-сосудистые расстройства (в том числе и в климактерическом периоде);
  • уменьшать выраженность общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и черепно-мозговой травме;
  • уменьшать токсическое действие алкоголя и лекарственных средств, угнетающих функции ЦНС;
  • снижать тягу к сладостям.

Легко проникает в большинство биологических жидкостей и тканей организма, в том числе в головной мозг; метаболизируется до воды и углекислого газа, накопление его в тканях не происходит.

Будучи тормозным медиатором, глицин препятствует распространению импульса, пришедшего по чувствительным задним корешкам спинного мозга, в другую его половину и другие сегменты. Непревзойдённые по активности природные антагонисты глицина, которые связываются с его рецепторами, – столбнячный токсин и алкалоид стрихнин, содержащийся в рвотных орешках Nux vomica, они же плоды святого Игнация. (Стрихнин – хорошо известный яд, а рвотные орешки – одно из самых любимых лекарств у гомеопатов.) Если блокируется действие глицина, то малейшее раздражение вызывает тоническое сокращение мышц всего тела, которое принимает типичную при отравлении стрихнином или столбняке позу опистотонуса: выгибание с опорой на затылок и пятки. В современной научной медицине стрихнин используется редко. А вот глицин завоёвывает всё большую популярность

В клинике подтверждено, что он (при сублингвальном применении) не только усиливает действие противо-судорожных средств, но и ускоряет засыпание, обладает антиоксидантным, противострессорным, транквилизирующим и ноотропным действием, блокируя гипофиз-адреналовую систему.

Согласно клиническим данным, глицин подавляет раздражительность и делает поведение более разумным. В то же время он имеет сходство с транквилизаторами только по седативному эффекту, а по всем остальным пунктам им противоположен. Так, он не оказывает миорелаксантного действия, ослабляет эффект алкоголя, не вызывает зависимости, повышает скорость реакций, усиливает умственную работоспособность, с увеличением дозы его эффект снижается. Глицин не только не мешает водить машину, но рекомендован водителям!

Положим, клинике не всегда можно доверять. Но есть и весьма авторитетные экспериментальные данные в пользу того, что на модели гипоксии мозга с возникновением инфаркта глицин его предупреждает эффективней пирацетама. При этом увеличивается оборот ГАМК, повышается или нормализуется содержание основных медиаторов мозга во многих его отделах, особенно в очаге ишемии. После трёхнедельного приёма глицина два раза в день регистрируется увеличение скорости мыслительных процессов.

Сегодня показаниями к применению глицина считаются стрессовые состояния, психоэмоциональное напряжение, повышенная возбудимость, эмоциональная лабильность, неврозы, вегетососудистая дистония, последствия черепно-мозговой травмы, энцефалопатии, в том числе алкогольные, нарушения сна… Настоящее чудо – такое действие обычной аминокислоты, которую мы потребляем с пищей и вырабатываем в собственном организме. Может быть, именно такие лекарства откроют людям путь к здоровью и долголетию.

Ноотропные средства. В 1963 году в бельгийской фирме UCB получили соединение, которое представляло собой гамма-аминомасляную кислоту, свёрнутую в кольцо, с некоторыми дополнительными радикалами. При исследовании этого соединения профессор К. Джиурджи и его сотрудники установили, что оно активно улучшает память и облегчает процесс обучения, то есть влияет на высшие интеллектуальные функции мозга. Поскольку по-гречески мышление и разум – noos, а сродство – tropos, новое лекарство получило название «ноотропил». А в 1972 году появился термин «ноотропные средства».

Ноотропы, они же нейрометаболические стимуляторы – это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям.

В России ноотропил выпускается под названием «пирацетам», а по всему миру более чем под 30 наименованиями – лишнее свидетельство его необычайной популярности. Показания к его применению – нарушения памяти, снижение концентрации внимания, изменения настроения, расстройства поведения и мышления при болезнях сосудов, травмах и склерозе мозга, а также расстройства психики при хроническом алкоголизме. Препарат хорошо переносится, однако у некоторых людей вызывает неожиданные реакции: возбуждение или, наоборот, сонливость, иногда головокружение, а иногда повышение сексуальности.

На сегодня группа ноотропных средств не имеет жёстко очерченных границ. Кроме уже упомянутых аминалона, фенибута и пикамилона, к ней относят также деонол (нооклерин), идебенон, меклофеноксат, никотиноил-ГАМК и пантогам. Всё это препараты метаболические и в какой-то мере антиоксидантные. Условно к ноотропным средствам причисляют препараты, обладающие выраженной способностью вызывать расширение сосудов мозга: винпоцетин (кавинтон), компламин, трентал, циннаризин и т. п. Ноотропными могут считаться также кофеин и некоторые витамины: B6, B15, BC и B12.

Если рассматривать ноотропное действие как таковое, то можно указать, что в его основе лежат три характерных свойства (которые у разных препаратов выражены в разной степени): во-первых, они восстанавливают баланс между возбудительными и тормозными процессами в мозгу, во-вторых, активируют обмен и энергетические процессы в нервных клетках, в-третьих, повышают выносливость нейронов при кислородном голодании и мембранотоксических воздействиях.

В последние годы представление о ноотропных средствах несколько изменилось. Предполагается, что следующее поколение препаратов этой группы будет не только активировать высшие интегративные функции мозга, но также восстанавливать нарушения памяти и мыслительных процессов, снижать возникающие при разного рода поражениях нервной системы дефициты и повышать сопротивляемость организма. Эти средства преобразят жизнь человечества, избавив его от последствий болезней мозга и обеспечив активную старость. А возможно, и позволят лечить врождённое или приобретённое слабоумие.

ГАМК-рецепторы обладают очень интересной особенностью: они облеплены другими рецепторами, которые также регулируют процесс торможения, как через ГАМК-рецепторы, так и самостоятельно. Среди этих «спутников» рецепторы барбитуратов, алкоголя и, главное, бензодиазепинов – на сегодня одни из самых распространённых и ценных препаратов с транквилизаторным, миорелаксантным, атарактическим, противосудорожным и снотворным действием. Им придётся посвятить отдельный раздел.

Бензодиазепины – основные транквилизаторы. Слово «бедлам» в значении «полный беспорядок» происходит от названия самой крупной психиатрической больницы XIV века в Лондоне. Там действительно творилось нечто совершенно беспорядочное: больных с разными формами психозов содержали в общих залах. Некоторые из них вели себя настолько буйно, что становились опасными для окружающих. Тогда их сажали в специальное кресло, вроде электрического стула, к которому привязывали не только руки и ноги, но и голову несчастного. Больной, безуспешно пытаясь вырваться из пут, постепенно утомлялся и стихал, успокаивался. Такие стулья назывались транквилизаторами (от лат. tranquillo – успокаиваю). Вот откуда пошёл этот распространённый ныне термин.

В настоящее время транквилизаторами лечат не психозы, а неврозы – это лекарства скорее из арсенала невропатологов, чем психиатров. Наиболее распространённые причины неврозов – утрата чувства защищённости, уверенности в будущем. Бытует мнение, что невроз – это «ничего страшного», что неврозы бывают у всех, однако за этим «нестрашным» заболеванием порой следуют депрессия и самоубийство.

Транквилизаторы пришли на смену седативным средствам, которые давали людям, не находящим себе места от возбуждения, беспокойства или тревоги. Они, к сожалению, не могли снять тревогу и страх, но позволяли как-то успокоиться, присесть и расслабиться (отсюда и название: sedere – по-латыни «садиться»). Излюбленными седативными средствами были бром и барбитураты, вызывающие тотальное торможение в мозгу, которые, конечно, не восстанавливали здоровья и были далеко не безвредны. Аналогичным образом, только слабее, действуют лекарственные травы: валериана, пион и пассифлора.

В начале 60-х годов появился первый бензодиазепин – либриум (элениум), который сразу заинтересовал врачей всех специальностей. Особенно привлекательными были его центральная миорелаксантная (расслабляющая скелетную мускулатуру) и противосудорожная активность. В настоящее время бензодиазепинов существует множество. К противотревожным транквилизаторам относят элениум (в русском варианте хлозепид), сибазон (диазепам, реланиум, седуксен), нозепам (тазепам) и феназепам, обладающие выраженным анксиолитическим (противотревожным, от anxius – тревожный, охваченный страхом) и седативным действием. Бензодиазепины без седативно-гипнотического эффекта называют дневными транквилизаторами. К ним относится мезапам (он же рудатель).

Все эти препараты переносятся хорошо, однако у многих из них описаны побочные эффекты: головная боль, сонливость, нарушение потенции, снижение скорости реакции, способность усиливать действие алкоголя, вызывая патологическое опьянение с потерей сознания. Особенно опасен в этом отношении феназепам, эффект которого может длиться от одних до четырёх суток. При длительном приёме наступает привыкание, реже пристрастие, ухудшение настроения, человек начинает принимать новые препараты из этой группы… Словом, лучше начинать лечение бессонницы не с феназепама, а пойти более сложным путём – например, сократить потребление кофе во второй половине дня и перед сном заварить травяной чай: вдруг таблетка и не понадобится?

Сейчас Россия закупает за рубежом сравнительно новый препарат гидазепам, транквилизаторный эффект которого сочетается с активирующим действием. Он эффективен и при лечении мигрени. Альпрозалам интересен своим антидепрессивным действием. На мой взгляд, именно эти препараты должны бы пользоваться особым спросом, однако этого нет. Вероятно, потому, что их названия не мелькают на красочных плакатах и не повторяются в рекламных роликах.

 

Продолжение:   Нейронные механизмы и воздействие на них. Часть 5

 
Раньше я считал, что мой мозг – самый главный орган. Но затем я задумался: постойте-ка, а кто мне это говорит?
Эмо Фелис